癌症的世界里，我们对许多靶点已耳熟能详：如EGFR、ALK、BRCA等等，它们都已成为精准治疗的关键词。但其实，在许多肿瘤细胞中，还潜藏着一个被忽视、但越来越受关注的靶点：MTAP。

今天我们就来聊聊这个潜伏已久的“漏洞”：MTAP基因缺失，以及它背后正在展开的临床研究新局面。

1、什么是MTAP？

MTAP，全称甲硫腺苷磷酸化酶，是人体细胞代谢系统中的一位“回收专家”，它负责分解并回收细胞代谢产生的“废物”——甲硫腺苷（MTA），将其再转化为腺嘌呤、甲硫核糖等合成DNA和RNA必需的原料。这一机制对于维持正常细胞功能至关重要，你可以把它类比为细胞内的垃圾回收站+ 营养再生工厂：

▶有它，细胞运转高效、清洁、有序；

▶失去它，系统堆积垃圾，代谢紊乱，疾病潜伏。

2、MTAP缺失导致“代谢漏洞”

在多种癌症中，MTAP基因会发生纯合缺失，意味着这一回收系统被“彻底摧毁”。

研究显示，约9%-15% 的癌症患者存在MTAP缺失，而在某些肿瘤中比例更高：非小细胞肺癌16.7%、头颈部癌 17.3%、尿路上皮癌 40.4%、结直肠癌 3.0%、胰腺癌 18.0%、胶质瘤 21.0%、食管癌 19.5%。

图示：不同癌种的MTAP缺失率

这种MTAP缺失会导致MTA无法降解，异常堆积，打破细胞内代谢与表观遗传调控的平衡，还有可能导致肿瘤侵袭性增强、转移能力提升。

3、MTAP靶向治疗：“合成致死”的魔力

MTAP缺失后，MTA会在癌细胞中异常积累，尽管这会扰乱代谢，导致肿瘤进展，但是它还会带来一个重要的治疗切入点和突破口：合成致死。

想象一下，癌细胞本来因为MTAP缺失，代谢已经一团糟，所以其他的代谢通路对于癌细胞就会显得异常重要。但在这时，如果我们再补上一拳——用药物阻断癌细胞的其他重要代谢通路（比如PRMT5、MAT2A相关通路），这就像让瘸腿的人再断一根拐杖，癌细胞瞬间“雪上加霜”，彻底失去存活机会，这就是合成致死。

目前，合成致死的开发策略目前主要分两类：

▶PRMT5抑制剂：ABSK131、HSK41959等；

▶MAT2A抑制剂：SYH2039、AZD3470等；

4、CDKN2A ：寻找 MTAP 缺失的“线索”

由于MTAP是近几年兴起的研究靶点，所以并不包含在临床主流的肿瘤靶向检测中。但它的“邻居”——CDKN2A，也许大家都并不陌生，正是许多癌种中的“重点关注对象”！

▶CDKN2A 与 MTAP 比邻，位于同一染色体上（9p21.3）。

▶研究已经发现，超过85%-90% 的 CDKN2A 缺失患者同时存在 MTAP 缺失。

因此，如果你的基因检测报告中提示有CDKN2A 缺失，就很有可能合并 MTAP 缺失，也许会符合当前多个新药临床试验的筛查条件，可作为进一步筛查的“信号灯”。

5、MTAP研究国内外加速推进

近几年来，MTAP缺失肿瘤的研究在全球范围内持续升温。虽然目前尚无靶向药物获批上市，但多个临床试验正在全球展开：

▶国际进展：美国、欧洲、日本多中心 I 期研究已陆续启动

▶国内开展情况：北京、上海、济南、南京等城市已启动多项I期研究招募，涵盖胃癌、肺癌、膀胱癌、胆道肿瘤、间皮瘤等多种适应症。

我们已汇总最新国内 MTAP靶向的相关临床研究招募信息，包括药物信息、招募癌种、试验点等等，请点击下图查看：

随着肿瘤代谢研究的不断深入，MTAP缺失正逐步成为多个实体瘤类型中备受关注的潜在靶点。基于其独特的“代谢脆弱性”特征和“合成致死”机制，相关新药正在加速临床开发，尤其给肺癌、胆道癌、胶质瘤等缺乏标准治疗方案的患者，带来了全新的希望。

展望未来，MTAP将不再只是一个被忽视的基因片段，它将有望成为肿瘤治疗路上关键一环。

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