近年来，肿瘤治疗领域迎来偶联药物的爆发式增长。数据显示，全球已有近百种ADC药物进入临床试验阶段，市场规模在2022年达到78.2亿美元。目前获批的ADC药物主要针对血液瘤（CD33、CD30、CD22、CD19等靶点）和实体瘤（HER2、nectin-4、TROP2等靶点），为癌症患者带来了新的治疗希望。

然而，ADC的应用仍面临诸多限制：治疗效果不佳、耐药性频发、靶点表达异质性等问题制约着其临床获益。在这样的背景下，新一代偶联药物——PDC（多肽偶联药物）和RDC（放射性核素偶联药物）应运而生。

ADC：奠基者的成就与困境

作为第一代偶联药物，ADC通过"生物导弹"的设计理念开创了靶向治疗新时代。

通过将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接子结合，ADC实现了对肿瘤细胞的精准打击：抗体负责识别肿瘤表面特异性抗原，连接子确保药物在循环系统中的稳定性，而细胞毒素则在靶细胞内释放，实现高效杀伤。

ADC药物的治疗优势主要表现在：

1、ADC药物单靶点特异性结合使脱靶毒性显著降低，治疗窗口大幅拓宽；

2、细胞毒素在肿瘤局部的高浓度释放，既增强了杀伤效力，又避免了全身暴露带来的副作用；

3、当某些ADC药物释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，还可能诱发旁观者效应*，从而增强ADC的疗效。此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境，从而进一步增强ADC的杀伤作用。

在ADC领域，Enhertu和Trodelvy等药物已经展现出惊人的临床效果。Enhertu在HER2低表达乳腺癌中持续保持52%的客观缓解率，而Trodelvy则将三阴乳腺癌患者的无进展生存期延长至5.6个月。这些成就的背后，是ADC技术从第一代到第三代的持续进化：

第一代ADC如Mylotarg，虽然开创了靶向治疗的先河，但受限于鼠源抗体和随机偶联技术，治疗效果和安全性都不尽如人意。第二代ADC以Adcetris为代表，通过人源化抗体和优化连接子显著提升了疗效。如今第三代ADC如Enhertu，采用定点偶联技术和高活性载荷，将治疗窗口进一步扩大。

然而，ADC仍面临着耐药性和毒副作用的挑战。研究表明，约40%的患者会出现获得性耐药，主要机制包括靶点下调、溶酶体功能障碍和药物外排泵活化。

RDC诊疗一体的靶向放射疗法

作为ADC技术的延伸，核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates, RDC）以放射性核素替代传统细胞毒素，开创了"诊疗一体化"的新模式。RDC同样由靶向配体（抗体/小分子）、连接子（Linker）和螯合放射性核素（如177Lu、90Y）组成，但通过引入金属螯合剂（如DOTA、NOTA）实现核素稳定结合。

其独特优势在于：

诊疗双功能：同一靶向系统既可实现PET/SPECT成像（如68Ga标记诊断），又能通过β/α射线治疗（如177Lu治疗）；

无耐药性：辐射杀伤不依赖细胞内吞或药物代谢，对异质性肿瘤更有效；

远距杀伤：射线穿透力可覆盖抗原阴性邻近细胞，克服ADC的"旁观者效应"局限。

诺华是RDC药物领域的领跑者。2017年，以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得其放射性偶联药物Lutathera（(177镥)镥氧奥曲肽），成功上市后也取得不俗的商业化成绩；2018年10月以21亿美元收购Endocyte，又获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。

PDC多肽偶联药物

多肽偶联药物（PDC，Peptide Drug Conjugate）可弥补传统小分子化学药的缺陷，实现药物的精准投递，以较低的剂量、更好的效果治疗肿瘤。

多肽可对靶点表现出较高的亲和力与特异性，同时可转化为高效力药物，将药物副作用显著降低。与ADC药物相比，PDC药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点，成为继小分子靶向药、单抗、ADC之后的下一代抗癌靶向药物

除以上述这些，其他偶联药物还包括：抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体免疫刺激偶联物（ISAC)、抗体生物聚合物偶联物（ABC）等。

肿瘤治疗已进入偶联药物新时代。ADC、RDC和PDC各具特色，共同推动着精准医疗的发展。未来，随着新技术的突破，偶联药物将实现更精准的靶向治疗、更广的适应症覆盖和更优的个体化方案。虽然耐药性和毒性管理等挑战仍需攻克，但这些"智能导弹"必将为更多癌症患者带来新希望，持续引领肿瘤治疗的革新浪潮。

扫码进入社群获取更多资讯